MC4R——減重領(lǐng)域的小眾靶點(diǎn)
發(fā)布時(shí)間:2025/09/11分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
背景
自1975年以來(lái)，全球肥胖患病率幾乎增加了兩倍。當前肥胖已經(jīng)成為了全世界的公共衛生問(wèn)題。在過(guò)去的20多年中，醫藥界學(xué)者對控制食欲的分子機制深度研究，越來(lái)越多的減重相關(guān)藥物靶點(diǎn)被發(fā)現。
歷經(jīng)數十年不斷完善作用機制的GLP-1類(lèi)藥物在減重領(lǐng)域大放光芒，讓整個(gè)行業(yè)欣喜的同時(shí)也期望找到更多類(lèi)似的潛在靶點(diǎn)。
作為人體能量平衡中樞調控的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)的黑皮質(zhì)素4受體（MC4R），其深厚的遺傳學(xué)驗證基礎，使其成為減重藥物開(kāi)發(fā)的理想靶點(diǎn)之一。隨著(zhù)Rhythm Pharmaceuticals率先于2020年將其MC4R激動(dòng)劑Setmelanotide(商品名：Imcivree) 成功推向市場(chǎng)，且其第二代口服藥物bivamelagon（MC4R激動(dòng)劑）在獲得性下丘腦肥胖癥中取得積極的臨床二期數據，使得MC4R的研究重新被點(diǎn)燃。
MC4R的結構及其功能
MC4R (黑皮質(zhì)素4受體) 是黑皮質(zhì)素受體家族成員之一，其家族屬于視紫紅質(zhì)樣A類(lèi)GPCR，成員還包括：MC1R、MC2R、MC3R和MC5R。黑皮質(zhì)素受體 (MC1R-MC5R) 位于多種細胞類(lèi)型上，并遍布大多數身體系統。MC4R是中樞黑皮質(zhì)素系統的重要組成部分，主要在下丘腦室旁核(PVH)中表達，是一種A類(lèi)GPCR。在高能量平衡狀態(tài)下，阿片黑皮質(zhì)素原 (POMC) 神經(jīng)元釋放多肽MC4R激動(dòng)劑-α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)。α- MSH與MC4R結合會(huì )激活MC4R信號傳導，抑制食欲和食物攝入。在低能量平衡狀態(tài)下，下丘腦室旁核中釋放AgRP (agouti-related peptide)。AgRP作為MC4R與α- MSH結合的競爭性拮抗劑，也是MC4R反向激動(dòng)劑，抑制MC4R信號傳導。
當外周給藥時(shí)，Setmelanotide可以穿透血腦屏障，作用于下丘腦的室旁核和下丘腦外側區，這兩個(gè)與食欲調節相關(guān)的區域。通過(guò)與 MC4R 結合，它填補了下丘腦瘦素 - 黑皮質(zhì)素通路中缺失的一環(huán)，從而抑制食欲并改善胰島素抵抗。它還能通過(guò)將底物氧化轉向脂肪，從而提高靜息能量消耗。
MC4R涉及的信號通路主要包括瘦素(Leptin)-黑皮質(zhì)素通路、G蛋白信號通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+調節途徑。這些信號通路都與肥胖和能量代謝相關(guān)。
藥物研發(fā)進(jìn)展
目前全球已有兩款MC4R靶向藥物獲批上市，分別是由Rhythm Pharmaceutical公司研發(fā)的Setmelanotide和由美國Palatin Technologies公司研發(fā)的Bremelanotide。其中Setmelanotide于2020年底獲批上市，是MC4R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑，此前已獲得FDA批準的罕見(jiàn)肥胖癥突破性藥物，獲批的適應癥為用于治療因POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷導致的罕見(jiàn)肥胖癥，以及Bardet-Biedl綜合征相關(guān)的肥胖等，在2024年銷(xiāo)售收入達1.3億美金。Bremelanotide（又稱(chēng)為布美諾肽），于2019年獲批上市，最開(kāi)始批準用于治療絕經(jīng)前婦女的全身性性欲減退癥（HSDD），后來(lái)發(fā)現具有減重效果，屬于老藥新用。
除去臨床階段終止及無(wú)進(jìn)展的幾款藥物，目前共有多款處于臨床及臨床前的靶向MC4R的藥物，既有小分子藥物也有多肽類(lèi)藥物。部分信息如下：
MC4R的細胞模型
為了助力MC4R藥物的研發(fā)，科佰生物開(kāi)發(fā)了基于CREB/cAMP信號通路的MC4R細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。結果如下：
MC4R CHO CBP71547
Figure 5：HTRF cAMP Assay with MC4R CHO (C9).
